警惕药物的罕见副作用西安国际医学中心血液病医院报道全国首例达沙替尼导致大量蛋白尿病例

《中华血液学杂志》官网截图

慢性粒细胞白血病是常见的血液系统恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂是治疗的一线药物。随着酪氨酸激酶抑制剂的广泛应用，患者的生存时间明显延长，预期寿命同正常人。

达沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂，主要不良反应为骨髓抑制、胸腔积液、胃肠道反应及皮疹等，导致大量蛋白尿临床罕见，我院梁英民院长、李国辉主任及其团队国内首次报道达沙替尼导致大量蛋白尿，文章发表在最新一期《中华血液学杂志》, 2021,42(8) : 692-692. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.08.017。经检索，该病例为全球报道的十一例。

病例介绍

患者2008年8月诊断为慢性粒细胞白血病，给予伊马替尼400 mg/d。2014年7月疾病进展为加速期，给予达沙替尼100 mg/d，疾病控制良好，分子生物学指标（BCR-ABL融合基因）持续转阴 。患者于2017年8月出现眼睑水肿，尿蛋白（ ），诊断为"慢性肾炎"，院外反复治疗效果不佳，24 h尿蛋白定量最高达3540 mg。肾活检：可见5个肾小球，未见肾小球球性硬化，其中1个肾小球阶段性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，系膜区无明显嗜复红蛋白沉积。免疫荧光：未见免疫复合物沉积。电镜：基底膜弥漫性偏薄，厚度大约250 nm，阶段性内皮下间隙增宽，足突大部分融合，未见电子致密物沉积，形态考虑薄基底膜肾病。李国辉主任建议患者停用达沙替尼，更换为伊马替尼400 mg/d。更换为伊马替尼后患者尿蛋白逐渐转阴，BCR-ABL融合基因持续阴性。

病例分析

论文作者李国辉主任提出：达沙替尼导致的蛋白尿需要引起我们的警惕，虽然说明书中未提及，但发病隐匿，临床中可能并不少见。达沙替尼导致的蛋白尿多见于女性，与原发病无关。蛋白尿最快于达沙替尼治疗后2周出现，最慢为58个月。患者均表现为肾病性蛋白尿，而血肌酐及肌酐清除率均在正常范围，临床表现更接近肾病综合征。达沙替尼停药后，尿蛋白一般1个月内消失，最快3 d。李国辉主任查阅相关文献发现：患者肾脏病理改变均累及足细胞足突，表现为不同程度足细胞足突的消失、融合，肾小球基底膜改变主要表现为局灶性皱褶、变薄，内皮损伤较为少见，表现为内皮细胞肿胀。其中，足细胞的损伤可能为其最主要的作用。足细胞的损伤可能为其最主要的作用。分子机制可能是达沙替尼抑制了LIMK激酶活性，从而影响了PAK-LIMK信号轴和肌动蛋白的调节，导致cofillin磷酸化降低和肌动蛋白纤维形成。

达沙替尼导致的蛋白尿临床罕见，是说明书中未提及的不良反应。国外报道过10例，目前该病例为国内首例报道。西安国际医学血液病医院医疗团队在血液系统恶性疾病（急、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）及难治性血液病（再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症，血小板减少症）等的诊治方面具有丰富的临床经验。与此同时，我院长期开展血液肿瘤学临床与基础研究工作。希望通过本例病例报道为血液病患者的诊治提供一丝线索，为临床医生提供有价值的实践经验。

参考文献：

《成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2020 年版)》。
NCCN Clinical Practice Guidelines in oncologyTM, Chronic Myelogenous Leukemia, V.1.2020.
达沙替尼片(依尼舒)说明书。

论文作者

西安国际医学血液病医院三病区李国辉主任为本文第一作者，刘聪医师为第二作者，梁英民院长为通信作者。

作者简介：

西安国际医学中心血液病医院三病区主任、陕西省医师协会血液分会常委、陕西省抗癌协会青年工作委员会常委、陕西保健协会血液分会常委、陕西保健协会血液分会青委会副主委、陕西省抗癌协会造血干细胞移植协会委员。发表SCI及源期刊论文50余篇，其中第一作者15篇，主持国家自然科学基金青年基金项目1项，省自然科学基金1项，参与国家自然科学基金项目5项，负责注册临床研究3项；获陕西省科技进步二等奖（R3）1项;三甲医院苗子人才基金及创新人才基金资助对象。

西安国际医学中心血液病医院

西安国际医学中心血液病医院，成立于2019年，是一家集医疗、教学、科研为一体的综合性专科医院，拥有达到国家标准的外周造血干细胞/骨髓移植医学中心。骨髓移植中心设有24张百级净化层流仓、移植相关的医疗设备、病毒检测技术及移植患者病情24小时监测系统。

西安国际医学中心血液病医院全体人员合影

我院人才济济，知名血液病专家梁英民教授担任院长及学术带头人，多名血液病专家教授倾情加盟，拥有一支临床经验丰富的中青年专业医疗技术团队。医疗团队人员均为硕士以上学历，且在国内各大三甲医院拥有多年临床执业经验，血液病以及移植相关经验足，诊治精准，专业技术过硬，处理危重病患实力强。全院现有人员编制171人，医师47人、护士113人、技师11人，其中高级职称编制14人，中级职称编制11人、初级职称编制22人。

西安国际医学中心血液病医院各病区主管医护团队

本中心开展异基因造血干细胞/骨髓移植、自体外周造血干细胞移植。技术涵盖HLA配型、造血干细胞动员采集、供体骨髓采集及成分分离、嵌合度检查、移植相关病毒检测、自体造血干细胞冻存及复苏、自体血储备等。

西安国际医学中心血液病医院青年医护团队

骨髓移植疾病范围：急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、急性重型再生障碍性贫血、急性重型再生障碍性贫血II型、范可尼贫血、儿童先天性遗传性疾病、噬血细胞综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。

西安国际医学中心血液病医院学科带头人、院长梁英民教授带领团队承担国家863重点课题1项，国家863计划子课题1项，国家科技重大专项子课题1项，卫生部专项课题1项，国科金面上项目2项；以第一（通讯）作者在leukemia、Cancer Res、J BiolChem、stem cell reseach、leukemia Research等著名国际刊物发表SCI论文40余篇；中文论文150多篇，参编教材2部；担任博士、硕士研究生导师。获军队医疗成果二等奖1项，陕西省科学技术一等奖2项，中华医学科技三等奖1项，中国抗癌协会科技二等奖1项，中国人民解放军院校育才奖金、银奖各1项。